当前位置：医院获得性肺炎的病原学和治疗策略
2018-09-04
医院获得性肺炎(HAP)又称医院内肺炎(NP)，是指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院48h及以后发生的肺炎。不同国家、地区及医院HAP发病率有较大差异。西方国家报道的HAP发病率多为0.5%～1.0%，居医院感染的第2～4位，其中机械通气者发病率比非通气者高出6～20倍；国内更高(为1.3%～3.4%)，且ICU中发病率尤其偏高，占所有感染的25%。HAP是我国最常见的医院获得性感染，占医院获得性感染的比例高达29.5%。我们从HAP 的病原学特点出发，探讨其临床诊治的策略。
一、HAP的分类及其致病原构成
HAP根据发病时间的不同可分为早发HAP和晚发HAP两种，二者在病原体、抗菌药物的选择和治疗预后等方面都有不同。早发HAP是指患者入院后48h～5d内发生的肺炎，其病原菌多为内源泉性，为非耐药病原体，通常预后较好；而晚发HAP为患者入院后≥5d发生的肺炎，其病原菌通常为定植于口咽部或胃内容物的菌群，多由耐药病原体引起，通常具有较高的病死率和致残率，预后较差。
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早期HAP
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中期HAP
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晚期HAP
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肺炎链球菌
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MSSA或MRSA
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肺炎克雷伯菌，大肠杆菌
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嗜麦芽窄食假单包菌
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肠杆菌属
|
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铜绿假单胞
|
|
流感嗜血杆菌
|
|
不动杆菌属
|
1 3 5 10 15 20
医院获得性肺炎发生时间(d)
注MSSA：甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌；MRSA：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌
图1 早期和晚期医院获得性肺炎病原体的区别
一般认为早发HAP的致病菌主要为社区获得性病原体，如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)和非耐药的革兰阴性肠杆菌(大肠埃希菌、肠杆菌属、肺炎克雷伯杆菌、沙雷菌和变形杆菌等)。而晚发HAP的致病菌需要考虑耐药致病菌，包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、产超广谱B－内酰胺酶(ESBLs)的肺炎克雷伯菌等耐药肠道细菌属、嗜麦芽窄食假单胞菌，以及耐甲氧西林的金黄色葡萄菌(MRSA)。
广州医学院等研究老年人HAP308株病原菌分布情况
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菌种
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侏数
|
分离率(%)
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革兰阴性细菌
|
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|
铜绿假单胞菌
|
59
|
19.2
|
|
肺炎克雷伯菌
|
28
|
9.1
|
|
嗜麦芽窄食单胞菌
|
22
|
7.1
|
|
鲍曼不动杆菌
|
20
|
6.5
|
|
洋葱伯克霍尔德菌
|
16
|
5.2
|
|
大肠埃希菌
|
15
|
4.9
|
|
阴沟肠杆菌
|
11
|
3.6
|
|
假单胞菌属
|
10
|
3.2
|
|
黄杆菌属
|
8
|
2.6
|
|
嗜血杆菌属
|
6
|
1.9
|
|
其他
|
6
|
1.9
|
|
革兰阳性细菌
|
|
|
|
金典色葡萄球菌
|
39
|
12.7
|
|
溶血性葡萄球菌
|
12
|
3.9
|
|
粪肠球菌
|
12
|
3.9
|
|
屎肠球菌
|
10
|
3.2
|
|
其他
|
8
|
2.6
|
|
真菌
|
|
|
|
白色念珠菌
|
26
|
8.4
|
老年HAP患者革兰阴性致病菌耐药情况(%)
|
抗生素
|
铜绿假单胞菌
|
肺炎克雷伯菌
|
嗜麦芽窄食单胞菌
|
鲍曼不动杆菌
|
洋葱伯克霍尔德菌
|
大肠埃希菌
|
阴沟肠杆菌
|
|
氨苄西林
|
100
|
100
|
100
|
75
|
75
|
86.7
|
100
|
|
哌拉西林
|
51
|
75
|
86.4
|
75
|
18.75
|
80
|
63.3
|
|
头孢呋辛钠
|
100
|
67.9
|
100
|
100
|
31.25
|
100
|
72.7
|
|
头孢噻肟
|
81.4
|
50
|
100
|
95
|
18.75
|
80
|
72.7
|
|
头孢他啶
|
32.2
|
28.6
|
31.8
|
50
|
18.75
|
53.3
|
45.5
|
|
头孢哌酮
|
64.4
|
53.6
|
36.4
|
45
|
18.75
|
73.3
|
0
|
|
氨曲南
|
74.6
|
50
|
100
|
100
|
31.25
|
60
|
72.7
|
|
头孢吡肟
|
49.2
|
32.1
|
86.4
|
50
|
12.5
|
46.7
|
27.3
|
|
头孢西丁
|
100
|
50
|
100
|
0
|
0
|
80
|
81.8
|
|
庆大霉素
|
55.9
|
53.6
|
77.2
|
20
|
62.5
|
66.7
|
63.6
|
|
阿米卡星
|
28.8
|
17.9
|
45.5
|
25
|
75
|
26.7
|
27.2
|
|
亚胺培南
|
33.9
|
7.1
|
95.5
|
10
|
37.5
|
0
|
0
|
|
环丙沙星
|
35.6
|
39.3
|
40.9
|
30
|
31.25
|
73.3
|
27.2
|
|
复方磺胺甲基异恶唑
|
90.7
|
64.5
|
13.6
|
5
|
18.75
|
74.2
|
58
|
|
哌拉西林/他唑巴坦
|
45.8
|
46.4
|
81.8
|
15
|
0
|
40
|
18.2
|
|
头孢哌酮/舒巴坦
|
42.4
|
21.4
|
36.4
|
15
|
18.75
|
46.7
|
27.2
|
老年HAP患者革兰阳性致病菌耐药情况(%)
|
抗生素
|
金黄色葡萄球菌
|
溶血性葡萄球菌
|
粪肠球菌
|
屎肠球菌
|
|
青霉素
|
98.5
|
100
|
33.3
|
100
|
|
氨苄西林
|
-
|
-
|
8.3
|
100
|
|
苯唑西林
|
92.3
|
100
|
75.0
|
75.0
|
|
庆大霉素
|
92.3
|
100
|
60.9
|
67.5
|
|
环丙沙星
|
89.7
|
100
|
83.3
|
85.7
|
|
万古霉素
|
2.6
|
0
|
16.7
|
0
|
|
红霉素
|
94.9
|
100
|
91.7
|
100
|
|
四环素
|
71.8
|
0
|
66.7
|
55.6
|
|
克林霉素
|
84.6
|
83.3
|
91.7
|
90
|
|
氯霉素
|
28.2
|
41.7
|
41.7
|
3.0
|
|
复方磺胺
甲基异恶唑
|
56.4
|
83.3
|
100
|
100
|
|
夫西地酸
|
23.1
|
16.7
|
0
|
22.5
|
|
利复平
|
12.8
|
16.7
|
0
|
13.2
|
|
替考拉宁
|
12.8
|
8.3
|
0
|
12.5
|
二、HAP的抗感染治疗
1.总的原则：现代抗感染治疗的目标是在有效治疗的同时，还应提高初始治愈率、缩短疗程，并避免新耐药菌产生、减少定植菌、减少对医疗环境的影响。这就要求根据不同病情(分层)，结合当地药物敏感(简称药敏)资料，优选抗菌药物并设计治疗方案(剂量、给药途径、给药次数和给药时间、疗程)。
大量的研究结果充分表明，正确的初始经验性抗菌药物治疗能有效地降低患者的病死率。另外及时、适当地初始经验性抗菌药物治疗对于改善临床治疗也是很重要的；在明确感染病原菌之前进行初始适当和(或)有效的抗生素治疗与症状的好转密切相关。目前强调一旦疑诊HAP，在采集临床标本进行细菌培养后，应及早(1h内)开始经验性抗生素治疗。不适当地初始经验性治疗会增加抗菌药物的耐药性、提高病死率和医疗费用而延长住院时间。而且，即使以后根据细菌培养结果调整了抗菌药物，也无法降低初始不适当治疗相关的高病死率。因此，初始经验性治疗应强调选择正确的抗菌药物，并以正确的给药途径给予充分的治疗剂量，以覆盖并快速杀灭所有可能致病菌。
另一方面需要平衡初始经验性治疗，即正确用药和避免不必要抗菌药物的滥用。由此对患者特殊病原体感染危险因素进行有效的评估，结合当地细菌耐药情况是确定治疗方案的关键。另外如果患者新近曾使用过1种抗生素治疗，经验性治疗时应避免使用同一种抗生素。
为了减少不必要的广谱抗菌药物暴露，减轻抗菌药物压力和由此产生的病原体耐药，应该根据临床和微生物学评价尽早停药或降阶梯治疗。和社区获得性肺炎比较，HAP更强调病原学诊断。这就需要微生物实验室和临床的密切合作，以早期获得明确的感染病原体。如果没有发现MDR病原菌(例如铜绿假单胞菌或不动杆菌属)，或药物试验提示敏感的药物中含有比初始方案中使用的药物抗菌谱更窄的药物，就应该采用降阶梯治疗。病原学检查包括血、痰培养、气道抽吸物涂片、支气管肺泡灌洗(BAL)及防污染毛刷(PSB)检查。血培养具有诊断和预后价值，但敏感性只有8%～20%。痰培养检查的敏感性和特异性均不好，且存在假阳性问题。气管和支气管吸痰进行涂片染色或者培养均属于无创性检查，但缺点是不能区别致病菌与正常菌群。通过有创的纤维支气管镜进糙BAL和PSB检查，可以直接从下呼吸道取材，而不会被上呼吸道或口腔的分泌物污染。当支气管肺泡灌洗液(BALF)培养结果?104CFU/ml、PSB标本培养结果?103CFU/ml时可诊断为HAP。有创诊断措施有较高的特异性，但可出现假阴性结果，尤其是在近期更换过抗菌药物的情形下。
2.早发HAP的经验性抗感染治疗：通常早发HAP的患者，在不伴有危险诱发因素时不存在MDR病原菌的感染，病原体有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、MSSA，抗菌药物敏感的革兰阴性肠杆菌等，初始经验性抗菌药物可选择第Ⅱ、Ⅲ代头孢菌素(不必包括抗假单胞菌活性者)，或B-内酰胺类/B-内酰胺酶抑制剂，对青霉素过敏的患者可选用氟喹诺酮类药物(如左氧氟沙星、莫西沙星)或克林霉素联合大环内酯类药物。
值得指出的是，之前曾接受过抗菌药物治疗，或90d内曾住院治疗过的早发性HAP患者，定植可感染MDR致病菌的几率大大增加，其处理应等同于迟发性HAP。
3.晚发HAP的经验性抗感染治疗：对晚发HAP的患者应考虑潜在耐药致病菌，因此在初始经验治疗时抗菌药物的选择应充分覆盖包括铜绿假单胞菌、甚至不动杆菌属的革兰阴性病原菌。可选用具有抗假单胞菌活性的氟喹诺酮类(左氧氟沙星或环丙沙星)或阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素联合下列药物之一使用。抗假单胞菌B-内酰胺类(如头孢吡肟、头孢他啶等)；广谱B-内酰胺类/B-内酰胺酶抑制剂(如替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦钠)；碳青霉烯类(如亚胺培南、美罗培南等)。如果考虑合并有MRSA感染时，需联合使用利奈唑胺或万古霉素。如疑为嗜肺军团菌，联合用药方案中使用大环内酯类或氟喹诺酮类。当估计真菌感染可能性大时应选用有效抗真菌药物。对ICU内感染，已证实联合碳青霉烯类、阿米卡星和万古霉素的治疗方案，可能是体外覆盖细菌谱最广的方案。
早发医院获得性肺炎(无多重耐药)危险因素者初始经验治疗
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可能病原体
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推荐抗菌药物
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肺炎链球菌
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头孢曲松
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流感嗜血杆菌
|
或
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金黄色葡萄球菌
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左氧氟沙星、莫西沙星，或环
丙沙星
|
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革兰阴性肠杆菌
(抗菌药物敏感)
|
或
|
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肠杆菌属
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氨苄西林/舒巴坦
|
|
大肠杆菌
|
或
|
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克雷伯杆菌属
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厄他培南
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变形杆菌属
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黏质沙雷菌
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4.特殊病原体的治疗：当临床特征或微生物学检查发现为一些特殊病原体感染时，可以参考以下方案结合本地区耐药情况进行治疗。
铜绿假单胞菌HAP推荐联合用药，主要是应用B-内酰胺类抗生素短期(5d)联合抗生素治疗。可以替代后者的是氟喹诺酮类，如环丙沙星或左氧氟沙星，后者虽然抗菌活性不如环丙沙星，但由于其在肺泡衬液中浓度很高(高于环丙沙星20倍)，也作为推荐用药。
对于不动杆菌属细菌最具抗菌活性的是碳青霉烯类、舒巴坦、多黏菌素B和多黏菌素E，耐碳青毒烯类的不动杆菌属HAP可用多黏菌素治疗。
如临床怀疑或分离到产ESBLs有肠杆菌科细菌，应避免单用第三代头孢菌素，最有效的药物是碳青霉烯类。
治疗MRSA以往首选万古霉毒，已有大规模的多中心临床试验研究证实利奈唑胺和万古霉素的疗效相
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